Original Article:
"http://people.csail.mit.edu/seneff/alzheimers_statins.html"

APOE-4: Підказки для чому дієти з низьким вмістом жирів і статинів 
може викликати хворобу Альцгеймера

Стефані Сенефф

[email protected] 
15 грудня 2009 року

Анотація

Альцгеймера є руйнівною хворобою, частота якої в Америці зростає. На щастя, значну кількість дослідницьких доларів зараз витрачається, щоб спробувати зрозуміти, що викликає хворобу Альцгеймера.ApoE-4, особливий алель аполіпопротеїну apoE, є відомим фактором ризику. Оскільки apoE відіграє важливу роль у транспортуванні холестерину і жирів до мозку, можна припустити, що недостатній вміст жиру і холестерину в мозку відіграє важливу роль у процесі захворювання. У чудовому недавньому дослідженні було виявлено, що у пацієнтів з хворобою Альцгеймера є лише 1/6 концентрації вільних жирних кислот у спинномозковій рідині порівняно з індивідуумами без хвороби Альцгеймера. Паралельно стає зрозумілим, що холестерин поширений в головному мозку, і що він відіграє важливу роль як в транспорті нервів в синапсі, так і в підтримці здоров'я мієлінових оболонок нервових волокон.Встановлено, що надзвичайно жирна (кетогенна) дієта покращує когнітивні здібності у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Ці та інші спостереження, наведені нижче, приводять мене до висновку, що як дієта з низьким вмістом жирів, так і препарат для лікування статинів збільшують схильність до хвороби Альцгеймера,

1. Введення

Альцгеймера - це руйнівна хвороба, яка за кілька десятиліть забирає розум потроху. Вона починається як непарні прогалини пам'яті, але потім стабільно розмиває ваше життя до того моменту, коли цілодобовий догляд є єдиним варіантом. З важкою хворобою Альцгеймера, ви можете легко відходити і втрачати, і навіть не може визнати свою дочку. Альцгеймера була мало відомою хворобою до 1960 року, але сьогодні вона загрожує повністю зірвати систему охорони здоров'я в Сполучених Штатах.

В даний час понад 5 мільйонів людей в Америці мають хворобу Альцгеймера. У середньому, людина старше 65 років з хворобою Альцгеймера коштує в три рази більше, ніж для медичної допомоги, як одна без хвороби Альцгеймера. Більш тривожно, що захворюваність Альцгеймером зростає. Доктор Мюррей Вальдман вивчив епідеміологічні дані, які порівнювали хвороби Альцгеймера з переломами стегнової кістки, дивлячись на останні п'ятдесят років [52]. Тривожно, він виявив, що, хоча частота переломів стегнової кістки (інша умова, яка зазвичай збільшується з віком) зростає лише лінійно, збільшення частоти хвороби Альцгеймера зросло в геометричній прогресії між 1960 і 2010 роками. 15]. Лише в період між 2000 і 2006 роками смертність від хвороби Альцгеймера в США зросла на 47%, тоді як порівняно зі смертю від серцевих захворювань, раку молочної залози, раку передміхурової залози та інсульту впали на 11%. Таке зростання виходить далеко за межі людей, які живуть довше: для людей віком 85 років і старше, частка тих, хто помер від хвороби Альцгеймера, збільшився на 30% між 2000 і 2005 роками [2]. Нарешті, цілком ймовірно, що це є недооціненими, оскільки багато людей, які страждають на хворобу Альцгеймера, в кінцевому рахунку помирають від чогось іншого. Можливо, у вас є близький друг або родич, який страждає від хвороби Альцгеймера.

Щось у нашому нинішньому способі життя збільшує ймовірність того, що ми піддамося хворобі Альцгеймера. Моя віра в те, що два основні фактори є нашою нинішньою одержимістю дієтою з низьким вмістом жирів, в поєднанні з постійно розширюючим застосуванням препаратів статинів. Я стверджував, що дієта з низьким вмістом жирів може бути головним фактором тривожного збільшення аутизму та сприйняття діти. Я також стверджував, що епідемія ожиріння і пов'язаний з ним метаболічний синдром можна простежити до надмірної дієти з низьким вмістом жирів. Статини, швидше за все, сприяють збільшенню багатьох серйозних проблем здоров'я, крім хвороби Альцгеймера, таких як сепсис, серцева недостатність, пошкодження плоду і рак, як я вже говорив тут . Я вірю, що тенденції тільки погіршаться в майбутньому, якщо ми істотно не змінимо наше поточне уявлення про «здоровий спосіб життя».

Ідеї, розроблені в цьому есе, є результатом великих он-лайн досліджень, які я провів, щоб спробувати зрозуміти процес розвитку Альцгеймера. На щастя, зараз багато коштів на дослідження витрачається на хворобу Альцгеймера, але чітко сформульована причина залишається нездійсненною. Тим не менш, багато цікавих провідників свіжі з преси, і шматочки головоломки починають збиратися в цілісну історію.Дослідники лише недавно виявили, що і жир, і холестерин є дефіцитним в мозку Альцгеймера.Виявляється, жир і холестерин є життєво важливими речовинами в мозку. Мозок містить лише 2% маси тіла, але 25% загального холестерину. Холестерин необхідний як для передачі нервових сигналів, так і для боротьби з інфекціями.

Найважливішою частиною головоломки є генетичний маркер, який схиляє людей до хвороби Альцгеймера, іменується "apoE-4". ApoE відіграє центральну роль у транспортуванні жирів і холестерину.В даний час існує п'ять відомих різних варіантів apoE (належним чином названих "алелями"), причому найбільш поширеними є ті, які позначені як "2", "3" і "4". Показано, що ApoE-2 надає певний захист від хвороби Альцгеймера; apoE-3 є найбільш поширеним алелем за умовчанням, і apoE-4, присутній у 13-15% населення, є алелем, що пов'язано з підвищеним ризиком до хвороби Альцгеймера. Людина з алелем apoE-4 успадкована від матері та батька має до двадцяти разів більшу ймовірність розвитку хвороби Альцгеймера. Розуміння багатьох ролей apoE в тілі було ключовим кроком до моєї запропонованої теорії з низьким вмістом жиру / статинів.

2. Передумови: біологія мозку 101

Хоча я намагався написати цей есе в такий спосіб, який є доступним для неспеціаліста, він буде корисним спочатку ознайомити вас з основними знаннями про структуру мозку і ролі різних типів клітин в головному мозку.

На найпростішому рівні мозок можна охарактеризувати як складається з двох основних компонентів: сірої речовини і білої речовини. Сіра речовина включає в себе тіла нейронів, включаючи ядро ​​клітини, і біла речовина містить безліч "проводів", які з'єднують кожен нейрон з будь-яким іншим нейроном, з яким він взаємодіє. Дроти відомі як "аксони", і вони можуть бути досить довгими, з'єднуючи, наприклад, нейрони у фронтальній корі (над очима) з іншими нейронами глибоко всередині мозку, пов'язаними з пам'яттю та рухом. Аксони будуть фігурувати в дискусіях нижче, оскільки вони покриті жировою речовиною, яка називається мієліновою оболонкою, і цей ізолюючий шар відомий як дефектний в хворої Альцгеймера.Нейрони підбирають сигнали, що передаються через аксони на стиках, відомих як синапси. Тут повідомлення повинно бути передане від одного нейрона до іншого, і різні нейротрансмітери, такі як допамін і ГАМК, проявляють збуджуючі або гальмівні впливи на силу сигналу. У досягненні одного аксона, нейрони, як правило, мають кілька набагато коротших нервових волокон, що називаються дендритами, чия робота полягає в отриманні вхідних сигналів з різних джерел. У певний момент часу сигнали, отримані від безлічі джерел, інтегруються в тіло комірки і приймається рішення, чи є накопичена сила сигналу вище порогового значення, і в цьому випадку нейрон реагує на випадок послідовності електричних імпульсів, які є потім передається через аксон до можливого віддаленого призначення.

Крім нейронів, мозок містить також велику кількість «хелперних» клітин, що називаються гліальними клітинами, які займаються доглядом і годуванням нейронів. Три основні типи гліальних клітин відіграватимуть свою роль у нашому подальшому обговоренні: мікроглії, астроцити і олігодендроцити.Мікроглія є еквівалентом білих кров'яних клітин у решті тіла. Вони займаються боротьбою з інфекційними агентами, такими як бактерії та віруси, а також контролюють стан здоров'я нейронів, ухвалюючи рішення про життя і смерть: програмування конкретного нейрона для апоптозу (навмисне самознищення), якщо він виявляється несправним поза надією відновлення або зараження організмом, який занадто небезпечний для процвітання.

Астроцити фігурують дуже помітно в нашому оповіданні нижче. Вони приживаються до нейронів і відповідають за забезпечення достатньої кількості поживних речовин. Дослідження культур нейронів із центральної нервової системи гризунів показали, що нейрони залежать від астроцитів для постачання холестерину [40]. Нейрони критично потребують холестерину, як у синапсі [50], так і в мієліновій оболонці [45], щоб успішно передавати свої сигнали, а також як першу лінію захисту від інвазивних мікробів.Холестерин настільки важливий для головного мозку, що астроцити здатні синтезувати його з основних інгредієнтів, вміння яких не виявлено в більшості типів клітин. Вони також постачають нейрони жирними кислотами, і вони здатні приймати жирні кислоти з коротким ланцюгом і об'єднувати їх для формування більш довголанцюгових типів жирних кислот, які особливо помітні в мозку [7] [24] [36], а потім доставляють їх до сусідніх нейронів і до спинномозкової рідини.

Третім типом гліальних клітин є олігодендроцит. Ці клітини спеціалізуються на забезпеченні здорової мієлінової оболонки. Олігодентроцити синтезують спеціальні сірковмісні жирні кислоти, відомі як сульфатиди, з інших жирних кислот, що подаються їм спинномозковою рідиною [9]. Показано, що сульфатид є необхідним для підтримки мієлінової оболонки. Діти, народжені з дефектом здатності до метаболізму сульфатиду, страждають від прогресуючої демієлінізації і швидкої втрати рухових і когнітивних функцій, що призводить до ранньої смерті до 5-річного віку [29]. Виснаження в сульфатиде є добре відомою характеристикою хвороби Альцгеймера, навіть на ранніх стадіях, перш ніж вона проявилася як когнітивний спад [18]. Показано, що ApoE відіграє вирішальну роль у підтримці сульфатиду [19]. Протягом життя людини мієлінова оболонка повинна постійно підтримуватися і відновлюватися. Це те, що дослідники тільки починають оцінювати, але дві пов'язані властивості хвороби Альцгеймера - це погана мієлінова оболонка низької якості поряд з різко зниженою концентрацією жирних кислот і холестерину в спинномозковій рідині [38].

3. Управління холестерином і ліпідами

На додаток до деяких знань про мозок, ви також повинні знати щось про процеси, які доставляють жири і холестерин до всіх тканин тіла, з особливим акцентом на мозок. Більшість типів клітин може використовувати або жири, або глюкозу (простий цукор, отриманий з вуглеводів) як джерело палива для задоволення своїх енергетичних потреб. Тим не менш, мозок є одним з величезних винятків з цього правила. Всі клітини мозку, як нейрони, так і гліальні клітини, не можуть використовувати жири для палива.Це, ймовірно, тому, що жири занадто дорогоцінні для мозку. Мієлінова оболонка вимагає постійної подачі високоякісного жиру для ізоляції та захисту закритих аксонів. Оскільки мозок потребує своїх жирів, щоб вижити довгостроково, то головне - захистити їх від окислення (впливом кисню) і від нападу інвазивних мікробів.

Жири приходять у всіх видах форм і розмірів. Одним з вимірів є ступінь насиченості, яка стосується кількості подвійних зв'язків, якими вони володіють, з насиченими жирами, які не мають жодних, мононенасичених жирів, що мають тільки одне, і поліненасичених жирів, що мають дві або більше. Кисень розриває подвійний зв'язок і залишає окислений жир, що є проблематичним для мозку. Таким чином, поліненасичені жири є найбільш уразливими до впливу кисню через багаторазові подвійні зв'язки.

Жири перетравлюються в кишечнику і випускаються в кровотік у вигляді відносно великої кульки з захисним білковим покриттям, званим хіломікроном. Хіломікрон може безпосередньо подавати паливо для багатьох типів клітин, але він також може бути відправлений в печінку, де вміщені жири сортуються і перерозподіляються на значно менші частки, які також містять значну кількість холестерину. Ці частинки називаються "ліпопротеїнами" (надалі ЛПП), оскільки вони містять білок в сферичній оболонці і ліпіди (жири) в інтер'єрі. Якщо ви виміряли рівень холестерину, ви, мабуть, чули про LDL (LPP низької щільності) і HDL (LPP високої щільності). Якщо ви думаєте, що це два різних види холестерину, ви помиляєтеся. Вони є лише двома різними видами контейнерів для холестерину і жирів, які виконують різні функції в організмі.Насправді існує кілька інших LPP, наприклад, VLDL (дуже низький) і IDL (проміжний), як показано на супровідної діаграмі. VLDL, IDL, LDL, HDLУ цьому есе я буду посилатися на ці слова як XDL. Як би це не було досить заплутаним, існує ще одна унікальна XDL, яка зустрічається тільки в спинномозковій рідині, яка забезпечує живильні потреби головного мозку і нервової системи. Це, здається, ще не має назви, але я називаю це "B-HDL", тому що він подібний до HDL у плані його розміру, а "B" - для "мозку" [13].

Важливим моментом у всіх XDL є те, що вони містять чітко різні композиції, і кожен з них націлений (запрограмований) для конкретних тканин. Набір білків, званий "аполіпопротеїни" або, що еквівалентно, "апопротеїни" ("апо" для короткого), сильно контролює Структура хіломікронівотримує те, що. Як видно з схеми хіломікрона, показаного справа, він містить веселку різних апо для будь-якої можливої ​​програми.Але XDL є набагато більш специфічними, з HDL, що містить "A", LDL, що містить "B", VLDL, що містить "B" і "C", і IDL, що містить тільки "E." Апо мають особливі зв'язуючі властивості, які дозволяють транспортувати вміст ліпідів через клітинні мембрани, так що клітина може отримати доступ до жирів і холестеролу, що містяться всередині.

Єдиним апо, що нас цікавить у контексті цього есе, є apoE.ApoE дуже важливий для нашої історії через його відому зв'язок з хворобою Альцгеймера. ApoE являє собою білок, тобто послідовність амінокислот, і його специфічний склад диктується відповідною послідовністю ДНК на кодирующем білок геном. Певні зміни в коді ДНК призводять до дефектів у здатності транскрибируемого білка виконувати свої біологічні ролі. ApoE-4, алель, пов'язаний з підвищеним ризиком до хвороби Альцгеймера, імовірно, не в змозі виконувати свої завдання так ефективно, як інші алелі. Зрозумівши, що робить apoE, ми можемо краще зробити висновок про те, що наслідки цього погано можуть вплинути на мозок, а потім експериментально спостерігати, чи властивості головного мозку Альцгеймера узгоджуються з ролями, які виконує apoE.

Сильний ключ до ролей apoE можна вивести з того місця, де він знаходиться. Як я вже згадував вище, це єдиний апо в обох B-HDL в спинномозковій рідині і IDL в сироватці крові. Тільки виділені типи клітин можуть синтезувати його, два найважливіших з яких для наших цілей - печінка і астроцити мозку. Таким чином, астроцити забезпечують зв'язок між кров'ю і спинномозковою рідиною. Вони можуть вводити ліпіди і холестерин через гематоенцефалічний бар'єр через спеціальний ключ, який є apoE.

Виявляється, хоча apoE не зустрічається в LDL, він пов'язується з LDL, а це означає, що астроцити можуть розблокувати ключ до LDL так само, як вони можуть отримати доступ до IDL, а отже і вміст холестерину і жирних кислот. ЛПНП також доступні астроцитам до тих пір, поки АроЕ функціонує належним чином.Астроцити змінюють і перепаковують ліпіди і вивільняють їх у цереброспінальну рідину, як B-HDL, так і просто як вільні жирні кислоти, доступні для поглинання всіма частинами мозку і нервової системи [13].

Одним з найважливіших кроків перетворення є перетворення жирів у типи, які більш привабливі для мозку.Щоб зрозуміти цей процес, потрібно знати про інший вимір жирів, крім їх ступеня насиченості, яка є їх загальною довжиною. Жири мають ланцюжок зв'язаних атомів вуглецю як хребта, а загальна кількість вуглеводів в конкретному жирі характеризує його як короткий, середньої довжини або довгий. Мозок працює краще, коли жирні склади довгі, і, дійсно, астроцити здатні вживати короткий ланцюговий жир і реорганізувати їх, щоб зробити довгі ланцюгові жири [24].

Остаточний розмір жирів, який відіграє певну роль, полягає в тому, що перший подвійний зв'язок знаходиться в поліненасичених жирах, що відрізняє омега-3 від омега-6 жирів (позиція 3; позиція 6). Жири омега-3 дуже часто зустрічаються в мозку. Деякі з омега-3 і омега-6 жирів є незамінними жирними кислотами, оскільки людський організм не може їх синтезувати, і тому залежить від їх постачання з раціону. Саме тому стверджується, що риба "робить вас розумними": тому що холодна вода риби є найкращим джерелом необхідних омега-3 жирів.

Тепер я хочу повернутися до теми XDL. Це небезпечна подорож від печінки до головного мозку, тому що кисень і мікроби знаходяться в надлишку в крові. Захисна оболонка XDL містить як LPP, так і неестерифікований холестерин, а також підпис APP, який контролює, які клітини можуть отримувати вміст, як показано в супровідній схемі. схеми ліпопротеїнівВнутрішній вміст є этерифицированним холестерином і жирними кислотами, поряд з деякими антиоксидантами, які зручно транспортуються до клітин, упакованих в одному і тому ж вантажному судні. Естерифікація - це метод, за допомогою якого жири і холестерин інертні, що допомагає захистити їх від окислення [51].Наявність антиоксидантів (таких як вітамін Е і коензим Q10) для поїздки також зручно, оскільки вони теж захищають від окислення.Холестерин, що міститься в оболонці, однак навмисно не етерифікується, що означає, що він є активним. Однією з його ролей є захист від інвазивних бактерій і вірусів [55]. Холестерин є першою лінією захисту від цих мікробів, оскільки він попереджає білі кров'яні клітини про те, що вони атакують, коли він зустрічає небезпечні патогени. Також було запропоновано, що рівень холестерину в оболонці XDL сам є антиоксидантом [48].

HDL в основному виснажені вмістом ліпідів і холестерину, і їм доручено повернути порожню оболонку назад до печінки. Після того, як холестерин буде повторно введений в травну систему як частина жовчі, яка виробляється жовчним міхуром, щоб допомогти перетравлювати вживані жири. Але тіло дуже обережне, щоб зберегти холестерин, так що 90% його буде перероблено з кишечника назад в потік крові, що міститься в хіломікроні, що почалося наше розповідь про жири.

Підсумовуючи, управління розподілом жирів і холестерину в клітинах організму є складним процесом, ретельно організованим для того, щоб забезпечити безпечну подорож до місця призначення. Небезпеки криються в крові, в основному у вигляді кисню і інвазивних мікробів. Тіло вважає, що холестерин є дорогоцінним вантажем, і він дуже обережно зберігає його, переробляючи його з кишечника назад в печінку, щоб бути належним чином розподіленим серед XDL, що доставить як холестерин, так і жири в тканини, які залежать від них , головним чином головного мозку і нервової системи.

4. Зв'язок між холестерином і хворобою Альцгеймера

За допомогою ретроспективних досліджень, статин промисловість була дуже успішною в грі, роблячи вигляд, що переваги, отримані від високого холестерину, насправді викликані статинами, як я описав довго в есе про зв'язок між статинами і пошкодженням плоду, сепсисом, раком, і серцева недостатність . У випадку з хворобою Альцгеймера вони грають у цю гру у зворотному порядку: вони звинувачують холестерин у дуже серйозній проблемі, яку, на мою думку, викликають статини.

Статин промисловість виглядала довго і важко для доказів того, що високий рівень холестерину може бути фактором ризику для хвороби Альцгеймера. Вони вивчали рівень холестерину у чоловіків і жінок різного віку від 50 до 100 років, озираючись на 30 і більше років, якщо необхідно, щоб дізнатися, чи існувала колись кореляція між високим рівнем холестерину і хворобою Альцгеймера. Вони виявили лише одне статистично значиме відношення: чоловіки, які мали високий рівень холестерину в 50-і роки, мали більшу сприйнятливість до хвороби Альцгеймера значно пізніше в житті [3].

Статин промисловість стрибнула на цю можливість, щоб припустити, що високий рівень холестерину може викликати хворобу Альцгеймера, і, дійсно, вони були дуже пощастило в тому, що репортери взяли приманку і сприяють ідеї, що, якщо високий рівень холестерину багато років тому пов'язаний з хворобою Альцгеймера \ t , то статини можуть захистити від хвороби Альцгеймера. На щастя, існують довгі веб-сторінки (холестерин не викликає хворобу Альцгеймера) , які задокументували довгий список причин, чому ця ідея є абсурдною.

Чоловіки, які мають високий рівень холестерину в 50-ті роки, є дитиною плаката для лікування статинів: всі дослідження, які показали користь для статинів у плані зменшення кількості незначних серцевих нападів, включали чоловіків у 50-ті роки. Високий рівень холестерину позитивно корелює з довголіттям у людей старше 85 років [54] і, як було показано, асоціюється з кращою функцією пам'яті [53] і зниженою деменцією [35]. Зворотне також вірно: кореляція між рівнем падіння холестерину і хворобою Альцгеймера [39]. Як буде обговорено далі, люди з хворобою Альцгеймера також мають знижений рівень B-HDL, а також різко знижені рівні жирних кислот у цеброспінальній рідині, тобто збідні постачання холестерину і жирів мієліновій оболонці [38]. Як ми бачили раніше, постачання жирних кислот є важливим фактором для створення сульфатиду, який синтезується олігодендроцитами для збереження здорової мієлінової оболонки [29].

Очевидне дослідження, яке треба зробити, полягає в тому, щоб люди, які мали високий рівень холестерину в 50-х роках, складали три групи: ті, хто ніколи не приймав статини, ті, хто приймав менші дози на більш короткі терміни, і ті, хто приймав більші дози протягом більш тривалого часу. Таке дослідження не було б важко зробити; насправді, я підозрюю, що щось подібне вже зроблено. Але ви ніколи не почуєте про це, тому що статин промисловість поховали результати.

У дуже довгостроковому ретроспективному когортному дослідженні членів програми Permanente Medical Care в північній Каліфорнії дослідники вивчали дані про холестерин, отримані між 1964 і 1973 рр. [46].Вони вивчали майже десять тисяч людей, які залишилися членами цього медичного плану в 1994 році, після випуску комп'ютеризованих амбулаторних діагнозів деменції (як хвороби Альцгеймера, так і судинної деменції). Суб'єкти були у віці від 40 до 45 років, коли були зібрані дані холестерину.

Дослідники виявили ледве статистично значущий результат, що люди, яким був поставлений діагноз Альцгеймера, мали більш високий рівень холестерину в 50-х роках, ніж контрольна група. Середнє значення для пацієнтів з хворобою Альцгеймера становило 228,5, проти 224,1 для контролів.

Питання, яке слід задати всім: для групи Альцгеймера, як люди, які пізніше взяли статини, складають проти людей, які цього не робили? В екстремальних заниженнях, автори необачно зауважують в середині абзацу: "Інформація про знижують ризик деменції [31] не була доступна для цього дослідження". Ви можете бути впевнені, що, якщо є якісь уявлення про те, що статини могли б допомогти, цим дослідникам буде дозволений доступ до цих даних.

Стаття, на яку вони посилаються для підтримки, посилання [19] в [46] (яка є посиланням [44] тут) була дуже слабкою. Анотація для цієї статті повторюється повністю в Додатку . Але заключний вирок добре підсумовує: "Більш ніж скромна роль статинів у запобіганні AD [хвороба Альцгеймера] здається малоймовірною". Це найкраще, що вони можуть придумати, щоб захистити позицію, яку статини можуть захистити від хвороби Альцгеймера.

Інтуїтивне пояснення того, чому високий рівень холестерину в ранньому віці може бути пов'язане з ризиком Альцгеймера, пов'язане з apoE-4. Відомо, що люди з цим алелем мають високий рівень холестерину на початку життя [39], і я вважаю, що це захисна стратегія з боку тіла. Алель апое-4, ймовірно, є дефектним у ввезенні холестерину в астроцити, і тому збільшення біодоступності холестерину в сироватці крові допоможе компенсувати цей дефіцит. Прийняття статину буде останньою річчю, яку людина хоче зробити.

5. Чи є статини причиною хвороби Альцгеймера?

Існує чітка причина, чому статини сприяли б хворобі Альцгеймера. Вони покалічують здатність печінки синтезувати холестерин, і як наслідок, рівень ЛПНЩ у крові падає. Холестерин відіграє вирішальну роль в мозку, як з точки зору забезпечення передачі сигналу через синапс [50], так і з точки зору стимулювання росту нейронів завдяки здоровому розвитку мієлінової оболонки [45]. Тим не менш, статин промисловість гордо хвалиться, що статини ефективні при втручанні у виробництво холестерину в мозку [31] [47], а також в печінці.

Yeon-Kyun Shin є експертом з фізичного механізму холестерину в синапсі для сприяння передачі нейронних повідомлень, і один з авторів [50], згаданих раніше. В інтерв'ю репортеру Science Daily Шин сказав: "Якщо ви позбавляєте холестерин від мозку, то ви безпосередньо впливаєте на механізм, який запускає випуск нейротрансмітерів. Нейротрансмітери впливають на обробку даних і функції пам'яті. розумний ти і як добре запам'ятовуєш.

Нещодавній огляд двох великих популяційних подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень препаратів статинів у осіб з ризиком деменції та хвороби Альцгеймера показав, що статини не захищають Альцгеймера [34]. Провідного автора дослідження, Бернадетт МакГіннесс, процитував репортер Science Daily , сказавши: "З цих випробувань, які містили дуже великі цифри і були золотим стандартом, здається, що статини, які давалися в пізньому віці особам, які перебувають у небезпеці судинного захворювання не запобігають проти деменції. " Дослідник UCLA, Беатріс Голомб, коли її попросили прокоментувати результати, була ще більш негативною, кажучи: "Що стосується статинів як профілактичних препаратів, є ряд окремих випадків у звітах про випадки та серії випадків, де пізнання чітко і відтворюється негативно уражені статинами. " В інтерв'ю Голомб зауважив, що різні рандомізовані дослідження показали, що статини були або несприятливими, або нейтральними до пізнання, але жоден з них не показав сприятливої ​​реакції.

Поширеним побічним ефектом статинів є дисфункція пам'яті. Д-р Дуейн Грейвлайн, відомий під назвою "spacedoc", тому що він служив лікарем астронавтам, був сильним прихильником статинів на його веб-сторінці, де він збирає докази побічних ефектів статинів безпосередньо у користувачів статинів у всьому світі. Він був приведений до цього нападу на статини, як наслідок його особистого досвіду перехідної глобальної амнезії, страшного епізоду повної втрати пам'яті, яку він переконав, що був викликаний статинами, які він приймав у той час. Зараз він виконав три книги, що описують різноманітну колекцію проклятих побічних ефектів статинів, найвідомішим з яких є Lipitor: Thief of Memory [17].

Другий спосіб (крім їх безпосереднього впливу на холестерин), в якому статини вірогідний вплив на хворобу Альцгеймера, полягає в їх непрямому негативному впливі на постачання жирних кислот і антиоксидантів мозку. Вважається, що статини різко знижують рівень ЛПНЩ у сироватці крові. Це їхня претензія на славу. Цікаво, однак, що їм вдалося зменшити не тільки кількість холестерину, що міститься в частинках ЛПНЩ, а й фактичну кількість частинок ЛПНЩ. Це означає, що, окрім виснаження холестерину, вони зменшують доступність мозку як жирних кислот, так і антиоксидантів, які також містяться в частинках ЛПНЩ. Як ми бачили, всі три з цих речовин мають важливе значення для належного функціонування мозку.

Я припускаю, що причини цього непрямого ефекту є дворазовими: (1) є недостатній рівень холестерину в жовчі для метаболізму харчових жирів, і (2) обмежує швидкість вплив на продукцію LDL є здатність забезпечувати адекватний холестерин в оболонці для забезпечення виживання вмісту при транспортуванні в кровотік; тобто захищати вміст від окислення і мародерства бактерій і вірусів. Люди, які приймають найвищу дозу 80 мг / дл статинів, часто закінчуються рівнями ЛПНЩ до 40 мг / дл, що значно нижче навіть найнижчих показників, що спостерігаються природно. Я здригаюсь, думаючи про можливі довгострокові наслідки такого сильного виснаження в жирах, холестерині та антиоксидантах.

Третій спосіб, за допомогою якого статини можуть сприяти розвитку хвороби Альцгеймера, полягає в тому, що клітини здатні синтезувати коензим Q10. Кофермент Q10 має невдачу поділитися тим же метаболічним шляхом, що і холестерин. Статини впливають на вирішальний проміжний крок на шляху синтезу як холестерину, так і коферменту Q10. Коензим Q10 також відомий як "убіхінон", оскільки він, здається, з'являється всюди в метаболізмі клітин. Вона виявляється як у мітохондріях, так і в лізосомах, і її критична роль в обох місцях є антиоксидантом. Інертні ефіри як холестерину, так і жирних кислот гідролізуються і активуються в лізосомах [8], а потім вивільняються в цитоплазму. Коензим Q10 споживає надлишок кисню, щоб уникнути його окисного ушкодження [30], одночасно генеруючи енергію у вигляді АТФ (аденозинтрифосфат, універсальна енергетична валюта в біології).

Остаточний спосіб, яким статини повинні збільшувати ризик Альцгеймера, полягає в їх непрямому впливі на вітамін D. ХолестеринВітамін D синтезується з холестерину в шкірі під впливом ультрафіолетових променів сонця. Насправді, хімічна формула вітаміну D майже не відрізняється від холестерину, як показано на двох прикріплених фігурах (холестерин ліворуч, вітамін D справа). Якщо рівні LDLВітамін D3Тримаючись штучно на низькому рівні, організм не зможе поповнювати достатню кількість холестерину для поповнення запасів у шкірі після того, як вони будуть виснажені. Це призведе до дефіциту вітаміну D, що є широко поширеною проблемою в Америці.

Добре відомо, що вітамін D бореться з інфекцією. Цитата з [25]: "Пацієнти з важкими інфекціями, як при сепсисі, мають високу поширеність дефіциту вітаміну D і високими показниками смертності". Як буде розроблено пізніше, було показано, що велика кількість інфекційних агентів присутня в аномально високих кількостях у мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера [27] [26].

Доктор Грант нещодавно стверджував [16], що існує безліч доказів, які свідчать про те, що деменція пов'язана з дефіцитом вітаміну D. Непрямим аргументом є те, що дефіцит вітаміну D пов'язаний з багатьма умовами, які, у свою чергу, несуть підвищений ризик деменції, наприклад, діабету, депресії, остеопорозу та серцево-судинних захворювань. Рецептори вітаміну D широко поширені в мозку, і, ймовірно, вони відіграють певну роль у боротьбі з інфекцією. Вітамін D, безумовно, відіграє й інші життєво важливі ролі в мозку, так само, як це сильно пропонується цитатою з резюме [32]: «Ми робимо висновок, що є достатньо біологічних доказів, які свідчать про важливу роль вітаміну D у розвитку та функціонуванні мозку. "

6. Астроцити, метаболізм глюкози і кисень

Альцгеймера чітко корелює з дефіцитом живлення і холестерину в мозку. IDL, коли він функціонує належним чином, насправді неймовірно ефективний в холестерині і пропускної здатності жиру з крові через клітинні мембрани, порівняно з LDL [8]. Вона відмовляється від свого змісту набагато легше, ніж інші апо. І це досягає цього як прямий наслідок apoE. IDL (як і LDL) в крові доставляє жири і холестерин до астроцитів головного мозку, і астроцити можуть, таким чином, використовувати цей зовнішній джерело замість того, щоб самостійно виробляти ці поживні речовини. Я підозрюю, що астроцити виробляють лише приватне постачання, коли зовнішнє постачання є недостатнім, і вони роблять це неохоче.

Чому астроцит не вигідно синтезувати власні жири і холестерин? На мій погляд, відповідь стосується кисню. Астроцит потребує значного джерела енергії для синтезу жирів і холестерину, і ця енергія зазвичай постачається глюкозою з кровотоку. Крім того, кінцевим продуктом метаболізму глюкози є ацетил-кофермент А, попередник жирних кислот і холестерину. Глюкозу можна споживати дуже ефективно в мітохондріях, внутрішніх структурах всередині клітинної цитоплазми, через аеробні процеси, які вимагають кисню. Глюкоза розщеплюється для отримання ацетил-коферменту А в якості кінцевого продукту, а також АТФ, джерела енергії у всіх клітинах.

Однак, кисень токсичний для ліпідів (жирів), тому що він їх окислює і робить їх прогіркнутими. Ліпіди є крихкими, якщо вони не містять захисну оболонку, таку як IDL, HDL або LDL. Як тільки вони прогірять, вони сприйнятливі до інфекції інвазивними агентами, такими як бактерії та віруси. Таким чином, астроцит, який намагається синтезувати ліпід, повинен бути дуже обережним, щоб утримувати кисень, але кисень необхідний для ефективного метаболізму глюкози, який забезпечить як паливо (АТФ), так і сировину (ацетил-кофермент А) для жирів і синтез холестерину.

Що робити? Ну, виходить, що є альтернатива, хоча і набагато менш ефективна, розчин: метаболізувати глюкозу анаеробно безпосередньо в цитоплазмі. Цей процес не залежить від кисню (велика перевага), але він також дає значно менше АТФ (тільки 6 АТФ контрастують з 30, якщо глюкоза метаболізується аеробно в мітохондріях). Кінцевим продуктом цього анаеробного кроку є речовина, що називається піруватом, яка може бути додатково розбита для отримання більшої кількості енергії, але цей процес не доступний для всіх клітин, і виявляється, що астроцити потребують допомоги для цього, де входить амілоїд-бета.

7. Найважливіша роль амілоїду-бета

Амілоїд-бета (також відомий як "abeta") є речовиною, яка утворює знамениту бляшку, яка накопичується в мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Багато хто (але не всі) у дослідницькій спільноті вважали, що амілоїд-бета є основною причиною хвороби Альцгеймера, і, як наслідок, дослідники активно шукають ліки, які можуть його знищити. Однак амілоїд-бета має унікальну здатність стимулювати вироблення ферменту, лактатдегідрогенази, що сприяє розщепленню пірувату (продукту анаеробного метаболізму глюкози) в лактат , через процес анаеробної ферментації , омолоджуючи NAD + і даючи можливість подальшого виробництва значної кількості АТФ через додатковий гліколіз.

The lactate, in turn, can be utilized itself as an energy source by some cells, and it has been established that neurons are on the short list of cell types that can metabolize lactate. So I conjecture that the lactate is transported from the astrocyte to a neighboring neuron to enhance its energy supply, thus reducing its dependence on glucose. It is also known that apoE can signal the production of amyloid-beta, but only under certain poorly understood environmental conditions. I suggest those environmental triggers have to do with the internal manufacture of fats and cholesterol as opposed to the extraction of these nutrients from the blood supply. Ie, amyloid-beta is produced as a consequence of environmental oxidative stress due to an inadequate supply of fats and cholesterol from the blood.

На додаток до того, що піруват може бути використаний як джерело енергії шляхом розщеплення до лактату, він також може бути використаний як основний будівельний блок для синтезу жирних кислот. Отже, анаеробний метаболізм глюкози, який дає піруват, є безпрограшною ситуацією: (1) він значно знижує ризик впливу жирних кислот на кисень, (2) забезпечує джерело палива для сусідніх нейронів у вигляді лактат, і (3) він забезпечує основний будівельний блок для синтезу жирних кислот. Але від роботи амілоїду-бета залежить.

Таким чином, на мій погляд (і на думку інших [28] [20] амілоїд-бета і Альцгеймера ), амілоїд-бета не є причиною хвороби Альцгеймера, а скоріше захисний пристрій проти неї. Реферат [28], що стверджує цю точку зору, повністю відтворений у Додатку. В даний час визначено кілька варіантів генетичного дефекту, пов'язаного з амілоїдним білком-попередником (APP), білком, з якого походить амілоїд-бета. Дефект цього білка, який пов'язаний з підвищеним ризиком ранніх проявів хвороби Альцгеймера, ймовірно, призведе до зниження здатності синтезувати амілоїд-бета, що потім залишить мозок з великою проблемою, оскільки і паливо, і основний будинок Блоки синтезу жирних кислот були б дефіцитними, тоді як похід кисню через клітину до мітохондрій виставляв би будь-які жири, які синтезувалися до окислення. Клітина, ймовірно, не зможе встигати за необхідністю, і це призведе до зменшення кількості жирних кислот у спинномозковій рідині Альцгеймера, що добре зарекомендувало себе для хвороби Альцгеймера [38].

8. Роль холестерину в мозку

Мозок складається лише з 2% загальної маси тіла, але він містить майже 25% загального холестерину в організмі. Встановлено, що обмежуючим фактором, що сприяє зростанню синапсів, є наявність холестерину, що поставляється астроцитами. Холестерин відіграє надзвичайно важливу роль у синапсі, формуючи дві клітинні мембрани до щільного прилягання, щоб сигнал міг легко переходити через синапс [50]. Таким чином, неадекватний рівень холестерину в синапсі спочатку послабить сигнал, а недостатнє покриття жиром мієлінової оболонки ще більше послабить його і уповільнить його при транспортуванні. Нейрон, який не може посилати свої повідомлення, є марним нейроном, і це має сенс лише відсікти його і прибрати його вміст.

Нейрони, які пошкоджені при хворобі Альцгеймера, знаходяться в певних областях мозку, пов'язаних з пам'яттю і високим рівнем планування. Ці нейрони потребують передачі сигналів на великі відстані між фронтальною і префронтальною корою і гіпокампом, розміщеними в середньому мозку. Транспортування цих сигналів залежить від сильного і щільного зв'язку в синапсі, де сигнал передається від одного нейрона до іншого, і безпечна передача через довге нервове волокно, частина білої речовини. Мієлінова оболонка, яка покриває нервове волокно, складається в основному з жирних кислот, а також із значним вмістом холестерину. Якщо він не добре ізолюється, швидкість передачі сигналу сповільниться, і потужність сигналу буде сильно зменшена. Холестерин має вирішальне значення як для мієліну, так і для синапсу,як було продемонстровано різко за допомогою експериментів, проведених на генетично дефектних мишах Gesine Saher et al. [45]. Ці мутантні миші не мали можливості синтезувати холестерин в миелинообразующих олігодендроцитах. Вони розірвали порушення мієліну в мозку і виявили атаксію (нескоординовані рухи м'язів) і тремор. У рефераті автори написали однозначно: «Це показує, що холестерин є незамінним компонентом мієлінових мембран».Це показує, що холестерин є незамінним компонентом мієлінових мембран.Це показує, що холестерин є незамінним компонентом мієлінових мембран.

У постмортальному дослідженні порівняння пацієнтів з хворобою Альцгеймера з контрольною групою без хвороби Альцгеймера було встановлено, що пацієнти з хворобою Альцгеймера значно зменшили кількість холестерину, фосфоліпідів (наприклад, B-HDL) і вільних жирних кислот у спинномозковій рідині, ніж контроль [38]. Це було вірно незалежно від того, чи були пацієнти з хворобою Альцгеймера набрані як apoE-4. Іншими словами, скорочення цих важливих поживних речовин в спинномозковій рідині пов'язано з хворобою Альцгеймера незалежно від того, чи відбувається це зниження через дефектний АроЕ. Зниження жирних кислот викликало тривогу: 4,5 мікромоль / л у пацієнтів з хворобою Альцгеймера, порівняно з 28,0 мікромоль / л у контрольній групі. Це зменшення кількості жирних кислот, доступних для відновлення мієлінової оболонки, більш ніж у 6 разів!

Люди з алелем apoE-4 мають високий рівень холестерину в сироватці. Питання про те, чи може цей високий рівень холестерину бути спробою частини організму регулювати низький рівень поглинання холестерину в головному мозку, було розглянуто групою дослідників у 1998 році [39]. Вони вивчили 444 чоловіків у віці від 70 до 89 років, для яких існували обширні записи про рівні холестерину, які існували ще кілька десятиліть тому. Найбільш істотно, що рівень холестерину впав у чоловіків, які розвивали хворобу Альцгеймера до появи симптомів Альцгеймера. Автори припустили, що їх високий рівень холестерину може бути захисним механізмом проти хвороби Альцгеймера.

Можна здивуватися, чому їх рівень холестерину впав. У статті не згадувалося про статині, але статини, безумовно, були б ефективним способом зниження рівня холестерину. Статин промисловості хотіли, щоб люди вірили, що високий рівень холестерину є фактором ризику для хвороби Альцгеймера, і вони дуже раді, що високий рівень холестерину на початку життя співвідноситься з хворобою Альцгеймера набагато пізніше. Але ці результати свідчать про зовсім протилежне: високий рівень холестерину в крові регулюється органом регулювання у спробі компенсувати дефект. Висока концентрація призведе до збільшення швидкості доставки до головного мозку, де критично необхідно зберегти здорову мієлінову оболонку і сприяти передачі сигналів нейронів у синапсах.

Using MRI technology, researchers at UCLA were able to measure the degree of breakdown of myelin in specific regions of the brain [6]. They conducted their studies on over 100 people between 55 and 75 years old, for whom they also determined the associated apoE allele (2, 3, or 4). They found a consistent trend in that apoE-2 had the least amount of degradation, and apoE-4 had the most, in the frontal lobe region of the brain. All of the people in the study were thus far healthy with respect to Alzheimer's. These results show that premature breakdown of myelin sheath (likely due to an insufficient supply of fats and cholesterol to repair it) is associated with apoE-4.

Підводячи підсумок, я припускаю, що для пацієнтів з хворобою АПОЕ-4, дефектний АроЕ призвів до порушення здатності транспортувати жири і холестерин з кровотоку через астроцити в спинномозкову рідину. Пов'язаний високий холестерин у сироватці крові є спробою частково виправити цей дефект. Для решти пацієнтів з хворобою Альцгеймера (тих, які не мають алелу apoE-4, але також мають сильно виснажені жирні кислоти в спинномозковій рідині), ми повинні шукати іншу причину, чому їх ланцюг постачання жирних кислот може бути порушений.

9. Інфекції та запалення

Підсумовуючи те, що я сказав до цих пір, хвороба Альцгеймера є наслідком нездатності нейронів функціонувати належним чином, через дефіцит жирів і холестерину. Суттєвою проблемою є те, що жири з плином часу стануть прогіркнутими, якщо їх неможливо адекватно поповнювати. Просохлі жири вразливі до нападу мікроорганізмів, таких як бактерії та віруси. Амілоїд-бета є частиною розчину, тому що дозволяє астроцитам бути набагато ефективнішими при використанні анаеробної глюкози, яка захищає внутрішньо синтезовані жири і холестерин від токсичного впливу кисню, в той же час забезпечуючи енергію, необхідну астроциту для процесу синтезу і сусідніми нейронами для підживлення їх сигналів.

Крім астроцитів, мікроглія в мозку також залучена до хвороби Альцгеймера. Мікроглія сприяє зростанню нейронів, коли все добре, але викликають нейронно-програмовану загибель клітин у присутності токсичних речовин, що виділяються бактеріями, такими як полісахариди [56]. Мікроглія захищає секрети цитокінів (сигнали зв'язку, які сприяють імунній відповіді) при дії інфекційних агентів, і це, у свою чергу, призведе до запалення, ще однією відомою особливістю, пов'язаною з хворобою Альцгеймера [1]. Мікроглія здатна контролювати, чи повинні нейрони жити або вмирати, і вони безумовно базують це рішення на факторах, пов'язаних з тим, наскільки добре функціонує нейрон і чи є він інфікованим. Як тільки достатньо нейронів буде запрограмовано на смерть клітини, хвороба проявиться як когнітивний спад.

10. Докази того, що інфекція пов'язана з хворобою Альцгеймера

Існують істотні докази того, що хвороба Альцгеймера пов'язана з підвищеною ймовірністю появи інфекційних агентів у мозку. Деякі дослідники вважають, що інфекційні агенти є основною причиною хвороби Альцгеймера. Є цілий ряд бактерій, які знаходяться в травній системі людини і можуть співіснувати з нашими власними клітинами без будь-якої шкоди. Тим не менш, Х. pylori, той, який є досить поширеним, недавно було показано, що відповідає за виразку шлунка. Підозрювали, що Х. Pylori може бути причетна до хвороби Альцгеймера, і, дійсно, недавнє дослідження показало, що хворі Альцгеймера мали значно більш високу концентрацію антитіла проти H. Pylori як в їх спинномозковій рідині, так і в крові, ніж контролі Альцгеймера [26]. H. pylori був виявлений у 88% пацієнтів з хворобою Альцгеймера, але лише у 47% контрольних.Прагнучи лікувати пацієнтів з хворобою Альцгеймера, дослідники вводили потужну комбінацію антибіотиків і оцінювали ступінь зниження психіки протягом наступних двох років [27]. Для 85% пацієнтів інфекція була успішно розгромлена, і для цих пацієнтів когнітивне поліпшення також було виявлено після закінчення двох років. Так це був хороший приклад можливості лікування Альцгеймера за допомогою антибіотиків.s через антибіотики.s через антибіотики.

C. pneumoniae - дуже поширена бактерія, за оцінками, вона інфікує 40-70% дорослих. Але існує велика різниця між бактерією, що знаходиться в крові, і проникненням у внутрішню святиню мозку. Дослідження зразків після загибелі з різних регіонів мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера та контрольних засобів, що не містять Альцгеймера, показали дивовижно іншу статистику: 17 з 19 мозку Альцгеймера були позитивними для бактерії, тоді як тільки 1 з 19 мозку контрольної групи випробуваний позитивний [5].

Було виявлено, що багато інших інфекційних агентів, як віруси, так і бактерії, асоціюються з хворобою Альцгеймера, включаючи вірус простого герпесу, пікорнавірус, вірус хвороби Борни і спірохети [23]. Одна з пропозицій полягала в тому, що певний бактеріофаг - вірус, що заражає бактерію C. pneumoniae - може бути відповідальним за хворобу Альцгеймера [14]. Автори стверджували, що фаги можуть проникати в мітохондрії клітини-господаря і згодом ініціювати хворобу Альцгеймера.

11. Кетогенна дієта як лікування хвороби Альцгеймера

Один з перспективних нових парадигм лікування хвороби Альцгеймера полягає в тому, щоб пацієнт перейшов на надзвичайно високу жирність, дієту з низьким вмістом вуглеводів, так звану "кетогенну" дієту. Назва походить від того, що метаболізм харчових жирів виробляє "кетонові тіла" як побічний продукт, який є дуже корисним ресурсом для обміну речовин в мозку. Стає все більш очевидним, що дефектний метаболізм глюкози в мозку (так званий "діабет типу 3") є раннім ознакою хвороби Альцгеймера. Кетонові тіла, незалежно від того, входять вони безпосередньо в астроцит або виробляються в самому астроциті шляхом руйнування жирів, можуть доставлятися до сусідніх нейронів, як показано на супровідному фігурі.Кетонові органиЦі нейрони можуть використовувати кетонові тіла як джерело енергії (замінюючи глюкозу) і як попередник ГАМК, критичного нейротрансмітера, який широко поширений в мозку.

Докази того, що кетогенна дієта може допомогти Альцгеймеру вперше було знайдено за допомогою досліджень, проведених на мишах, які були розведені, щоб бути схильними до хвороби Альцгеймера [21]. Дослідники виявили, що пізнання мишей покращилося, коли їх лікували з високим вмістом жиру з низьким вмістом вуглеводів, а також, що кількість амілоїду-бета в їх мозку зменшувалася. Останній ефект очікується, виходячи з того, що амілоїд-бета сприяє повному використанню глюкози анаеробно, як я обговорював раніше. Маючи кетонові тіла в якості додаткового джерела палива, залежність від глюкози знижується. Але інший ефект, який може бути більш важливим, ніж наявність високоякісних жирів для поліпшення стану мієлінової оболонки.

Ця ідея підтверджується іншими експериментами, проведеними на пацієнтах з хворобою Альцгеймера [11] [42]. Плацебо-контрольоване дослідження [42] про вплив збагачення харчових жирів на хворобу Альцгеймера в 2004 році є особливо інформативним, оскільки воно виявило значну різницю в ефективності збагачення жирів для суб'єктів, які не мали алель apoE-4 у порівнянні з такими. хто зробив. Експериментальні дослідні групи отримували додатковий напій, що містить емульговані тригліцериди середньої ланцюга, виявлені у високій концентрації в кокосовій олії. Суб'єкти без алеля apoE-4 показали значне поліпшення показників за стандартним тестом на хворобу Альцгеймера, тоді як ті з алелем apoE-4 не зробили цього. Це сильний показник того, що користь може бути пов'язана зі збільшенням поглинання астроцитом цих високоякісних жирів,те, що суб'єкти з алелем apoE-4 не можуть виконати через дефектні механізми транспортування IDL і LDL.

12. Лікування NADH: важлива роль антиоксидантів

Одним з дуже небагатьох перспективних методів лікування хвороби Альцгеймера є кофермент NADH (нікотинамід аденин динуклеотид) [12]. У плацебо-контрольованому дослідженні суб'єкти Альцгеймера, яким надано NADH протягом шести місяців, демонстрували значно кращі показники на вербальну плинність, візуальну конструктивну здатність і абстрактні вербальні міркування, ніж контрольні суб'єкти, яким давали плацебо.Метаболізм пірувату

Чому NADH буде ефективним? У процесі перетворення пірувату в лактат лактатдегідрогеназа споживає кисень шляхом окислення NADH до NAD +, як показано на супровідній фігурі. Таким чином, якщо біодоступність NADH збільшується, розуміється, що астроцит буде мати підвищену здатність до перетворення пірувату в лактат, що є критичним кроком в анаеробному метаболічному шляху, який посилюється амілоїд-бета. Процес, поглинаючи токсичний кисень, зменшив би пошкодження ліпідів внаслідок впливу кисню, а також забезпечив лактат як джерело енергії для нейронів.

13. Надмірне вплив кисню та когнітивний спад

Було відмічено, що деякі літні люди страждають тимчасовим, а іноді й постійним когнітивним зниженням після тривалої операції. Дослідники з Університету Південної Флориди і Університету Вандербільта підозрювали, що це може бути через надмірне вплив кисню [4]. Як правило, під час операції людям часто вводять високі дози кисню, навіть до 100% кисню. Дослідники провели експеримент на молодих дорослих мишах, які були сконструйовані таким чином, щоб вони були схильні до хвороби Альцгеймера, але ще не зазнали когнітивного спаду. Однак вони вже мали відкладення амілоїду-бета в їх мозку. Повторно сконструйовані миші, а також контрольна група, яка не мала гена чутливості до Альцгеймера, піддавалися 100-відсотковому кисню протягом трьох годин, три рази протягом декількох місяців,моделювання повторних операцій. Вони виявили, що попередньо усунені миші Альцгеймера зазнали значного когнітивного зниження після впливу кисню, на відміну від контрольних мишей.

Це є сильним свідченням того, що надмірний вплив кисню під час операцій викликає окисне пошкодження в мозку Альцгеймера. З огляду на наведені вище аргументи, цей результат має сенс. Мозок, перетворюючись на анаеробний метаболізм для генерації енергії (за допомогою амілоїду-бета), намагається зробити все можливе, щоб уникнути окислювального пошкодження жирними кислотами та холестерином. Але надзвичайно висока концентрація кисню в крові ускладнює захист жирів і холестерину під час транспортування через кров, а також, ймовірно, призводить до неминучого збільшення поглинання кисню і, отже, впливу в мозку.

14. Жири - здоровий вибір!

Ви б практично повинні бути так само ізольованими, як австралійський абориген, щоб не поглинати повідомлення, що дієтичні жири, особливо насичені жири, нездорові. Я надзвичайно впевнений, що це повідомлення є помилковим, але майже неможливо перевернути хвилю думки через його поширену присутність. Більшість людей не сумніваються, чому жири погані; вони вважають, що дослідники повинні виконати свою домашню роботу, і вони довіряють результату.

Сказати, що нинішня ситуація з дієтичними жирами не дає зрозуміти. Нам неодноразово повідомляють про те, щоб зберегти наш загальний споживання жиру до 20% від загальної кількості калорій. Це важко досягти, і я вважаю, що це неправильна порада. У прямій протирічці з цією «маложирною» метою, ми заохочуємо споживати якомога більше «хороших» видів жирів. На щастя, повідомлення нарешті стає широко прийнятим, що жири омега-3 здорові і що транс-жири надзвичайно шкідливі для здоров'я. DHA (докозагексаєнова кислота) - це омега-3 жир, який знаходиться у великих кількостях у здоровому мозку. У раціоні вона доступна в основному з холодноводних риб, але яйця і молочні також є добрими джерелами.Транс-жири утворюються в результаті високотемпературного процесу, який гідролізує поліненасичені жири в більш стабільну конфігурацію, що збільшує їх термін придатності, але робить їх настільки неприродними, що їх майже не можна назвати їжею. Транс-жири надзвичайно шкідливі як для серця, так і для здоров'я мозку. Нещодавно було показано, що високе споживання транс-жирів підвищує ризик розвитку хвороби Альцгеймера [41]. Транс-жири особливо поширені у високопродуктивних харчових продуктах - особливо коли жири перетворюються на порошкоподібну форму.Транс-жири особливо поширені у високопродуктивних харчових продуктах - особливо коли жири перетворюються на порошкоподібну форму.Транс-жири особливо поширені у високопродуктивних харчових продуктах - особливо коли жири перетворюються на порошкоподібну форму.

Нам сказали уникати насичених жирів, головним чином тому, що вони, з емпіричних даних, виявилися більш схильними до підвищення рівня LDL, ніж ненасичені жири. Проте ці жири менш сприйнятливі до окислення, і тому вони виявляються в ЛПНЩ - тому що вони більш якісні і тому переважно повинні доставлятися в тканини для функціональних ролей, а не як паливо (тобто вільні жирні кислоти) . Показано, що кокосова олія, насичений жир, сприяє хворобам Альцгеймера [42]. І молочні продукти з високим вмістом жирів (також дуже насичені) виявилися корисними як для фертильності серед жінок [10], так і для серцевих захворювань [37] [22].

Незважаючи на поширену думку про те, що жири (особливо насичені жири) нездорові, стаття, що з'явилася в Американському журналі клінічного харчування 2004 року [37], стверджує, що для групи жінок у постменопаузі високий вміст жиру високо насичений Жирова дієта забезпечує кращий захист від ІХС, ніж дієта з низьким вмістом жиру (25% калорій від жирів). Піддослідними в дослідженні були жінки з ожирінням при ІХС. Більшість з них мали високий кров'яний тиск, і багато з них мали діабет. Вони підходять для профілю метаболічного синдромущо я раніше стверджував, є прямим наслідком тривалої нежирної дієти з високим вмістом вуглеводів. Я з задоволенням бачу, що моя гіпотеза про те, що збільшення споживання жиру зменшить ризик серцевих захворювань, було перевірено ретельно контрольованим дослідженням.

Ще одне дослідження про те, що жири показали, що вони забезпечують захист від серцевих захворювань, тільки що завершено. Він передбачав довгострокове дослідження великої кількості шведських чоловіків[22]. Автори розглядали молочні продукти з низьким і високим вмістом жирів, а також споживання фруктів і овочів, м'яса, зерна тощо. Єдиним статистично значущим результатом, який забезпечував захист від серцевих захворювань, була комбінація молочних продуктів з високим вмістом жиру та багато фруктів та овочі. Фрукти та овочі з нежирними молочними продуктами не дають захисту.

Я підозрюю, що одним з найважливіших поживних речовин, які забезпечують фрукти та овочі, є антиоксиданти, які допомагають продовжити життя жирів. Інші чудові джерела антиоксидантів включають багатокольорові фрукти, такі як ягоди і помідори, кава, зелений чай і темний шоколад, і кілька спецій, особливо кориця і куркума (основний інгредієнт каррі). Їх потрібно споживати в достатку разом з жирами для отримання оптимальних результатів.

Поліненасичені жири, такі як кукурудзяна олія і масло каноли, нездорові для мозку саме тому, що вони є ненасиченими. Існують дві основні проблеми: (1) вони мають низьку температуру плавлення, а це означає, що якщо вони використовуються для смаження, то вони будуть перетворені в транс-жири, які є надзвичайно шкідливими, і (2) вони набагато більш схильні до становлення прогірклий (окислений) при кімнатній температурі, ніж насичені жири, тобто вони мають більш короткий термін зберігання.

Дослідники в Німеччині нещодавно провели геніальний експеримент, призначений для визначення того, наскільки ступінь свіжості поліненасичених жирів впливає на метаболізм цих жирів у жіночих лактаційних щурів [43]. Вони розділили жіночих щурів на дві групи, і єдина різниця між групою випробувань і контролем полягала в тому, що дослідній групі давали жири, які залишалися на відносно теплому місці протягом 25 днів, що викликало значні окислювальні пошкодження, тоді як контролі були замість цього вживали свіжі жири. Незвичайна дієта щурів почалася в той день, коли вони народили сміття. Дослідники досліджували молочні залози і молоко, що виробляється двома групами, для очевидних відмінностей. Вони виявили, що молоко тест-групи помітно зменшилося в кількості жиру, який він містив,і їхні молочні залози відповідно забирали менше жиру з кровопостачання. Можна припустити, що метаболічні механізми щурів були здатні виявляти окисне пошкодження жирів, і тому відхиляли їх, воліючи не обходячи, а ризикуючи наслідками живлення окучених жирів. Отже, цуценята випробуваної групи отримали значно меншу вагу, ніж цуценята контрольної групи.

Такі предмети, як печиво і крекери, які містять оброблені поліненасичені жири, мають антиоксиданти і навіть антибіотики, щоб захистити їх від псування. Однак, коли вони споживаються, вони все одно повинні бути захищені від прогіршення. Біохімічні закони діють так само, як усередині, так і поза тілом. Є багато бактерій по всьому тілу, які хотіли б взяти на себе домашнє господарство в протухлих жирах. Організм розробив всілякі стратегії захисту жирів від окислення (прогіршення) і від нападу бактерій. Але його завдання значно полегшується для насичених, а не ненасичених жирів, а також для свіжих, а не черстві жирів.

If we stop trying to get by on as few fats as possible in the diet, then we don't have to become so preoccupied with getting the "right" kinds of fats. If the body is supplied with an overabundance of fats, it can pick and choose to find the perfect fat to match each particular need; excess or defective fats can just be used as fuel, where it's not very important which fat it is, as long as it can be broken down to release energy.

15. Summary and Conclusion

This is an exciting time for Alzheimer's research, as new and surprising discoveries are coming out at a rapid pace, and evidence is mounting to support the notion that Alzheimer's is a nutritional deficiency disease. It is an indication of how much progress has been made in recent years to note that 42% of the references in this essay were published in 2008 or 2009. A popular new theory is that Alzheimer's may grow out of an impaired ability to metabolize glucose in the brain. The term "type-3 diabetes" has been coined to describe this defect, which often appears long before any symptoms of Alzheimer's [49]. A shift from aerobic towards anaerobic glucose metabolism in the brain seems to be a harbinger of Alzheimer's later in life, but I argue that the reason for this shift is both to provide a basic ingredient (pyruvate) from which to synthesize fatty acids, while simultaneously protecting them from potentially damaging oxidation. The ApoE-4 allele, which is associated with increased risk to Alzheimer's, clearly implicates defects in fat and cholesterol transport, and the remarkable 6-fold reduction in the amount of fatty acids present in the cerebrospinal fluid of Alzheimer's patients [38] speaks loudly the message that fat insufficiency is a key part of the picture. The observation that the myelin is degraded in the frontal lobes of the brains of people possessing the apoE-4 allele further substantiates the theory that the myelin repair mechanism is defective.

Cholesterol obviously plays a vital role in brain function. A whopping 25% of the total cholesterol in the body is found in the brain, and it is present in abundance both in the synapses and in the myelin sheath. The cholesterol in both of these places has been shown to play an absolutely essential role in signal transport and in growth and repair.

Враховуючи сильну позитивну роль, яку відіграє холестерин, можна припустити, що препарати статинів підвищують ризик розвитку хвороби Альцгеймера. Тим не менш, статин промисловість була надзвичайно успішною до цих пір в приховувати цей болючий факт. Їм вдалося зробити велику частину спостереження, що високий рівень холестерину набагато раніше в житті пов'язаний з підвищеним ризиком до хвороби Альцгеймера тридцять років по тому. Проте вони не пропонують жодного дослідження, навіть ретроспективного дослідження, для обґрунтування будь-якої заяви, що активне зниження рівня холестерину за допомогою терапії статинами поліпшить ситуацію для цих людей. Насправді, найзначніше, докази використання статинів, які відповіли б на це питання, були "недоступними" дослідникам, які проводили дослідження.

Беатріс Голомб - доктор медичних наук. який очолює групу досліджень UCSD Statin, дослідницьку групу, яка активно вивчає співвідношення ризик-користь статин-препаратів. Вона все більше переконується в тому, що статин-препарати не слід рекомендувати літнім людям: що в їхньому випадку ризики переважають переваги. Вона виступає за цю позицію в онлайн-статті, доступній тут[15]. Розділ про хворобу Альцгеймера є особливо переконливим, і він вказує на помилки в тому, щоб покладатися на попередні дослідження, проведені галуззю статинів, де часто ті, у кого є проблеми з пам'яттю, як побічні ефекти препаратів статинів, виключаються з дослідження, так що результати в кінцевому підсумку неправильно упередженим на користь статинів. Підсумовуючи, вона написала: «Слід підкреслити, що докази рандомізованих досліджень до теперішнього часу рівномірно не показали когнітивних переваг статинами і не підтримали жодного ефекту або відвертої і значної шкоди когнітивним функціям».

Крім відмови від терапії статинами, інший спосіб, яким людина може покращити свої шанси проти хвороби Альцгеймера, полягає в тому, щоб споживати багато дієтичних жирів. Здається дивно, щоб раптово перейти від «здорової» дієти з низьким вмістом жирів до надзвичайно жирної кетогенної дієти, коли буде зроблений діагноз хвороби Альцгеймера. Кетогенна дієта складається, в ідеалі, з 88% жиру, 10% білка і 2% вуглеводів [11]. Тобто це абсурдно високий вміст жиру. Здається, набагато доцільніше прагнути до 50% жиру, 30% білка і 20% вуглеводів, щоб активно захищатися від хвороби Альцгеймера.

Я дуже рекомендую недавню книгу, написану педіатричним хірургом головного мозку, Ларрі МакКларі, доктор медичних наук, що називається Програма Довіри до мозку [33]. Ця книга дає безліч захоплюючих відомостей про мозок, а також конкретні рекомендації щодо шляхів поліпшення пізнавальних функцій і запобігання пізніше хвороби Альцгеймера. Найбільш важливо, що він рекомендує дієту з високим вмістом холестерину і тваринних жирів, включаючи велику кількість риби, морепродуктів, м'яса і яєць. Він також рекомендує кокоси, мигдаль, авокадо і сир, всі продукти, які містять значну кількість жиру, а також заохочує уникнення "порожніх вуглеводів". Його знання з цього питання виникли з його інтересу допомогти своїм молодим пацієнтам вилікувати швидше після травми головного мозку.

Наша країна в даний час кріпиться за натиск Альцгеймера, в той час, коли дитина-бумерів наближається до виходу на пенсію, і наша система охорони здоров'я вже перебуває в кризі ескалації витрат і скорочення коштів. Ми не можемо дозволити собі високу вартість догляду за пухлиною популяцією хворого Альцгеймером, що сприяє нашій нинішній практиці харчування з низьким вмістом жирів і постійно збільшується використання статинів.

Додаток 

У цьому додатку я включаю повний реферат з двох статей, які мають відношення до представленої тут теорії. Перший - реферат [19] в [46], який є посиланням [44] тут [див.

Анотація, "Епідеміологічні та клінічні випробування свідчать про профілактичну роль статинів при хворобі Альцгеймера:"

"В даній роботі розглядаються дані епідеміологічних та клінічних досліджень щодо того, чи знижується ризик застосування статину ризику розвитку хвороби Альцгеймера (AD). Наявна інформація надійшла в три хвилі. дві великі клінічні дослідження з когнітивними додатковими дослідженнями не показали жодної користі, а також третя хвиля, знову ж таки з спостережними дослідженнями, які в основному були поздовжніми, і були критичними для перших досліджень для недостатнього вирішення проблем, пов'язаних із показанням (тобто, що пацієнти з Останнім часом нові дані з канадського дослідження здоров'я і старіння призвели до неоднозначного результату, хоча методологічні міркування явно важливі для розуміння того, чому звіти такі змінні,також може бути доцільним розрізняти статини, виходячи з їхніх передбачуваних - і змінних - механізмів дії при профілактиці деменції, перш ніж зробити висновок, що первісні звіти є повністю артефактними. Тим не менш, перші доповіді, здається, переоцінили ступінь захисту, так що, якщо немає важливих ефектів, що досягаються при конкретних статинах, більш ніж скромна роль статинів у запобіганні АТ виглядає малоймовірною.більш ніж скромна роль статинів у профілактиці АТ здається малоймовірною.більш ніж скромна роль статинів у профілактиці АТ здається малоймовірною.

Друга абстракція взята з посиланням [28], на "альтернативну гіпотезу", що амілоїд-бета є захисним, а не шкідливим для хвороби Альцгеймера, тобто, що він є "захисною реакцією на нейрональний образ".

Анотація, "Амілоїд-бета при хворобі Альцгеймера: нуль проти альтернативних гіпотез:"

«Протягом майже 20 років основна увага для дослідників, які вивчали хворобу Альцгеймера, була зосереджена на амілоїд-бета, так що гіпотеза амілоїдного каскаду стала« нульовою гіпотезою ». Дійсно, амілоїд-бета за сучасним визначенням захворювання , обов'язковий гравець в патофізіології, токсичний для нейронів in vitro, і, можливо, найбільш переконливий, збільшується всіма генетичними впливами людини на хворобу, тому орієнтація на амілоїд-бета є центром значного базового та терапевтичного інтересу. , все більш голосова група дослідників досягає "альтернативної гіпотези", що амілоїд-бета, хоча і беруть участь у захворюванні, не є ініціюючою подією, а є другорядним по відношенню до інших патогенних подій. ,альтернативна гіпотеза припускає, що роль амілоїд-бета не є передвісником смерті, а захисною реакцією на нейрональний образ. Щоб визначити, яка гіпотеза краще пов'язана з хворобою Альцгеймера, потрібно більш широке уявлення про патогенез захворювання і обговорюється тут.

Список літератури

 

[1] H. Akiyama, S. Barger, S. Barnum, B. Bradt, J.Bauer, G.M. Cole, N.R. Cooper, P. Eikelenboom, M. Emmerling, B.L. Fiebich, C.E. Finch, S. Frautschy, W.S. Griffin, H. Hampel, M. Hull, G. Landreth, L. Lue, R. Mrak, I.R. Mackenzie, P.L. McGeer, M.K. O'Banion, J. Pachter, G. Pasinetti, C. Plata-Salaman, J. Rogers, R.Rydel, Y. Shen, W. Streit, R. Strohmeyer, I. Tooyoma, F.L. Van Muiswinkel, R. Veerhuis, D. Walker, S. Webster, B. Wegrzyniak, G. Wenk, and T. Wyss-Coray, "Inflammation and Alzheimer's disease." Neurobiol Aging (2000) May-Jun;21(3):383-421, 
[2] Alzheimer's Association, "Alzheimer's Disease Facts and Figures," Alzheimer's and Dementia (2009) Vol. 5, Issue 3. 
[3] K.J. Anstey, D.M. Lipnicki and L.F. Low, "Cholesterol as a risk factor for dementia and cognitive decline: a systematic review of prospective studies with meta-analysis." Am J Geriatr Psychiatry (2008) May, Vol. 16, No. 5, pp. 343-54. 
[4] G. Arendash, A. Cox, T. Mori, J. Cracchiolo, K. Hensley, J. Roberts 2nd, "Oxygen treatment triggers cognitive impairment in Alzheimer's transgenic mice," Neuroreport. (2009) Jun 18. 
[5] B.J. Balin, C.S. Little, C.J. Hammond, D.M. Appelt, J.A. Whittum-Hudson, H.C. Gerard, A.P. Hudson, "Chlamydophila pneumoniae and the etiology of late-onset Alzheimer's disease." J. Alz. Dis. (2008) Vol. 13, pp. 371-380. 
[6] G. Bartzokis, MD; P.H. Lu, Psy, D.H. Geschwind, MD, N.Edwards, MA, J. Mintz, PhD, and J.L. Cummings, MD, "Apolipoprotein E Genotype and Age-Related Myelin Breakdown in Healthy Individuals: Implications for Cognitive Decline and Dementia," Arch Gen Psychiatry (2006) Vol. 63, pp. 63-72. 
[7] N. Bernoud, L. Fenart, C. Bénistant, J. F. Pageaux, M. P. Dehouck, P. Molière, M. Lagarde, R. Cecchelli,d, and J. Lecerf, "Astrocytes are mainly responsible for the polyunsaturated fatty acid enrichment in blood-brain barrier endothelial cells in vitro" Journal of Lipid Research (1998) Sept., Vol. 39, pp. 1816-1824. 
[8] M. S. Brown and J. L. Goldstein, "A Receptor-Mediated Pathway for Cholesterol Homeostasis," Nobel Lecture, December 9, 1985. 
[9] N. Cartier, C. Sevin, A. Benraiss, P. DeDeyn, D. Bonnin, M-T Vanier, M. Philippe, V. Gieselmann and P. Aubourg, "AAV5-Mediated Delivery of Human Aryl Sulfatase A (hARSA) Prevents Sufatide Storage and Neuropathological Phenotype in Metachromatic Leukodystrophy (MLD) Mice," Molecular Therapy (2005) 11, S166-S167; doi: 10.1016/j.ymthe.2005.06.431 
[10] J. Chavarro, W.C. Willett, and P.J. Skerrett, The Fertility Diet, (2008) McGraw Hill. 
[11] L.C. Costantini, L.J. Barr, J.L. Vogel and S.T. Henderson, "Hypometabolism as a therapeutic target in Alzheimer's disease" BMC Neurosci (2008) Vol. 9, Suppl. 2, S16. doi: 10.1186/1471-2202-9-S2-S16. 
[12] V. Demarin, S.S. Podobnik, D. Storga-Tomic and G. Kay, "Treatment of Alzheimer's disease with stabilized oral nicotinamide adenine dinucleotide: A randomized, double-blind study" Drugs Exp Clin Res. (2004) Vol. 30, No. 1, pp. 27-33. 
[13] R.B. DeMattos, R.P. Brendza, J.E. Heuser, M.Kierson, J.R. Cirrito, J. Fryer, P.M. Sullivan, A.M. Fagan, X. Han and D.M. Holtzman, "Purification and characterization of astrocyte-secreted apolipoprotein E and J-containing lipoproteins from wild-type and human apoE transgenic mice," Neurochem Int. (2001) Nov-Dec;39(5-6):415-25. doi:10.1016/S0197-0186(01)00049-3. 
[14] M. Dezfulian, M.A. ShokrgozarA, S. Sardari, K. Parivar and G. Javadi, "Can phages cause Alzheimer's disease?" Med Hypotheses (2008) Nov;71(5):651-6. 
[15] B.A. Golomb, M.D., Ph.D., "Statin Adverse Effects: Implications for the Elderly," Geriatric Times (2004) May/June, Vol. V, Issue 3 
[16] W.R. Grant, Ph.D., "Does Vitamin D Reduce the Risk of Dementia?" Journal of Alzheimer's Disease (2009) May, Vol. 17, No. 1., pp. 151-9. 
[17] Dr. Duane Graveline, Lipitor: Thief of Memory, Statin Drugs and the Misguided War on Cholesterol, (2004) www.buybooksontheweb.com. 
[18] X. Han, "Potential mechanisms contributing to sulfatide depletion at the earliest clinically recognizable stage of Alzheimer's disease: a tale of shotgun lipidomics," J Neurochem (2007) November, Vol. 103, Suppl. 1. pp. 171-179. doi: 10.1111/j.1471-4159.2007.04708.x. 
[19] X. Han, H. Cheng, J.D. Fryer, A.M. Fagan and D.M. Holtzman, "Novel Role for Apolipoprotein E in the Central Nervous System: Modulation of Sulfatide Content" Journal of Biological Chemistry, March 7, 2003, Vol. 278, pp. 8043-8051, DOI 10.1074/jbc.M212340200. 
[20] K. Heininger, "A unifying hypothesis of Alzheimer's disease. IV. Causation and sequence of events," Rev Neurosci. (2000) Vol. 11, Spec No, pp.213-328. 
[21] S.T. Henderson, "Ketone Bodies as a Therapeutic for Alzheimer's Disease," NeuroTherapeutics,, (2008) Jul;5(3):470-80, doi:10.1016/j.nurt.2008.05.004 
[22] S. Holmberg, A. Thelin and E.-L. StiernstrNvm, "Food Choices and Coronary Heart Disease: A Population Based Cohort Study of Rural Swedish Men with 12 Years of Follow-up," Int. J. Environ. Res. Public Health (2009) Vol. 6, pp. 2626-2638; 
[23] K. Honjo, R. van Reekum, and N.P. Verhoeff, "Alzheimer's disease and infection: do infectious agents contribute to progression of Alzheimer's disease?" Alzheimers Dement. (2009) Jul;5(4):348-60. 
[24] S.M. Innis and R.A. Dyer, "Brain astrocyte synthesis of docosahexaenoic acid from n-3 fatty acids is limited at the elongation of docosapentaenoic acid," (2002) Sept. Journal of Lipid Research, Vol. 43, pp. 1529-1536. 
[25] L. Jeng, A.V. Yamshchikov, S.E. Judd, H.M. Blumberg, G.S. Martin, T.R. Ziegler and V. Tangpricha, "Alterations in Vitamin D Status and Anti-microbial Peptide Levels in Patients in the Intensive Care Unit with Sepsis," Journal of translational Medicine," (2009) Vol. 7, No. 28. 
[26] J. Kountouras, M. Boziki, E. Gavalas, C. Zavos, G. Deretzi, N. Grigoriadis, M. Tsolaki, D. Chatzopoulos, P. Katsinelos, D. Tzilves, A. Zabouri, I. Michailidou, "Increased cerebrospinal fluid Helicobacter pylori antibody in Alzheimer's disease," Int J Neurosci. (2009) 119(6):765-77. 
[27] J. Kountouras, M. Boziki, E. Gavalas, C. Zavos, N. Grigoriadis, G. Deretzi, D. Tzilves, P. Katsinelos, M. Tsolaki, D. Chatzopoulos, and I. Venizelos, "Eradication of Helicobacter pylori may be beneficial in the management of Alzheimer's disease," J Neurol. (2009) May;256(5):758-67. Epub 2009 Feb 25. 
[28] H.G. Lee, X. Zhu, R.J. Castellani, A. Nunomura, G. Perry, and M.A. Smith, "Amyloid-beta in Alzheimer disease: the null versus the alternate hypotheses," J Pharmacol Exp Ther. (2007) June, Vol. 321 No. 3, pp. 823-9. doi:10.3390/ijerph6102626. 
[29] J. Marcus, S. Honigbaum, S. Shroff, K. Honke, J. Rosenbluth and J.L. Dupree, "Sulfatide is essential for the maintenance of CNS myelin and axon structure," Glia (2006), Vol. 53, pp. 372-381. 
[30] R.T. Matthews, L. Yang, S. Browne, M. Baik and M.F. Beal, "Coenzyme Q10 administration increases brain mitochondrial concentrations and exerts neuroprotective effects," Proc Natl Acad Sci U S A. (1998) Jul 21, Vol. 95, No. 15, pp.8892-7. 
[31] D. Lutjohann and K. von Bergmann, "24S-hydroxycholesterol: a marker of brain cholesterol metabolism"Pharmacopsychiatry (2003) January 10, Vol. 36 Suppl 2, pp. S102-6, DOI: 10.1055/s-2003-43053. 
[32] J. C. McCann and B.N. Ames, "Is there convincing biological or behavioral evidence linking vitamin D deficiency to brain dysfunction?", (2008) FASEB J. Vol. 22, pp. 982-1001. doi: 10.1096/fj.07-9326rev. 
[33] Larry McCleary, M.D., The Brain Trust Program (2007) September, The Penguin Group, New York, New York. 
[34] B. McGuinness et al., "Statins for the prevention of dementia," Cochrane Database of Systematic Reviews,(2009) No. 2. 
[35] M.M. Mielke, P.P. Zandi, M. Sjogren, et al. "High total cholesterol levels in late life associated with a reduced risk of dementia," Neurology (2005) Vol. 64, pp. 1689-1695. 
[36] S.A. Moore, "Polyunsaturated Fatty Acid Synthesis and Release by Brain-Derived Cells in Vitro," Journal of Molecular Neuroscience (2001), Vol. 16, pp. 195ff. 
[37] D. Mozaffarian, E.B. Rimm, D.M. Herrington, "Dietary fats, carbohydrate, and progression of coronary atherosclerosis in postmenopausal women," Am J Clin Nutr (2004) Vol. 80, pp. 1175-84. 
[38] M. Mulder, R. Ravid, D.F. Swaab, E.R. de Kloet, E.D. Haasdijk, J. Julk, J.J. van der Boom and L.M. Havekes, "Reduced levels of cholesterol, phospholipids, and fatty acids in cerebrospinal fluid of Alzheimer disease patients are not related to apolipoprotein E4," Alzheimer Dis Assoc Disord. (1998) Sep, Vol. 12, No. 3, pp. 198-203. 
[39] I.L. Notkola, R. Sulkava, J. Pekkanen, T. Erkinjuntti, C. Ehnholm, P. Kivinen, J. Tuomilehto, and A. Nissinen, "Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer's disease," Neuroepidemiology (1998) Vol. 17, No. 1, pp. 14-20. 
[40] F.W. Pfrieger, "Outsourcing in the brain: Do neurons depend on cholesterol delivery by astrocytes?", BioEssays (2003) Vol. 25 Issue 1, pp.72-78. 
[41] A. Phivilay, C. Julien, C. Tremblay, L. Berthiaume, P. Julien, Y. Giguère and F. Calon, "High dietary consumption of trans fatty acids decreases brain docosahexaenoic acid but does not alter amyloid-beta and tau pathologies in the 3xTg-AD model of Alzheimer's disease." Neuroscience (2009) Mar 3, Vol. 159, No. 1, pp. 296-307. Epub 2008 Dec 14. 
[42] M.A. Reger, S. T. Henderson, C. Hale, B. Cholerton, L.D. Baker, G.S. Watson, K. Hyde, D. Chapman and S. Craft, "Effects of Beta-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults," Neurobiology of Aging (2004) Vol. 25, No. 3, March, pp. 311-314, 
[43] R. Ringseis, C. Dathe, A. Muschick, C. Brandsch and K. Eder, "Nutrient Physiology, Metabolism, and Nutrient-Nutrient Interactions Oxidized Fat Reduces Milk Triacylglycerol Concentrations by Inhibiting Gene Expression of Lipoprotein Lipase and Fatty Acid Transporters in the Mammary Gland of Rats," American Society for Nutrition J. Nutr. (2007) Sept., Vol. 137, pp. 2056-2061. 
[44] K. Rockwood, "Epidemiological and clinical trials evidence about a preventive role for statins in Alzheimer's disease." Acta Neurol Scand Suppl. (2006) Vol. 185, pp. 71-7. 
[45] G. Saher, B. Brugger, C. Lappe-Siefke, W. Mobius, R. Tozawa, M.C. Wehr, F. Wieland, S. Ishibashi, and K.A. Nave, "High cholesterol level is essential for myelin membrane growth." Nat Neurosci (2005) Apr, Vol. 8, No. 4, pp. 468-75. Epub 2005 Mar 27.
[46] A. Solomon, M. Kivipelto, B. Wolozin, J. Zhou, and R.A. Whitmer, "Midlife Serum Cholesterol and Increased Risk of Alzheimer's and Vascular Dementia Three Decades Later," Dementia and Geriatric Cognitive Disorders(2009) Vol. 28, pp. 75-80, DOI: 10:1159/000231980. 
[47] M. Simons, MD, P. Keller, PhD, J. Dichgans, MD and J.B. Schulz, MD, "Cholesterol and Alzheimer's disease: Is there a link?" Neurology (2001) Vol. 57, pp. 1089-1093. 
[48] L.L. Smith, "Another cholesterol hypothesis: cholesterol as antioxidant," Free Radic Biol Med. (1991) Vol. 11, No. 1, pp. 47-61. 
[49] E. Steen, B.M. Terry, E.J. Rivera, J.L. Cannon, T.R. Neely, R. Tavares, X.J. Xu, J.R. Wands, and S.M. de la Monte "Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer's disease - is this type 3 diabetes?" Journal of Alzheiner's Disease (2005) Vol. 7, Number 1, pp. 63-80. 
[50] J. Tong, P.P. Borbat, J.H. Freed and Y-K Shin, "A scissors mechanism for stimulation of SNARE-mediated lipid mixing by cholesterol," PNAS (2009) March 31 Vol. 106, No. 13, pp. 5141-5146. 
[51] M-C Vohl, T. A.-M. Neville, R. Kumarathasan, S. Braschi, and D.L. Sparks, "A Novel Lecithin-Cholesterol Acyltransferase Antioxidant Activity Prevents the Formation of Oxidized Lipids during Lipoprotein Oxidation,"Biochemistry (1999) Vol. 38 No. 19, pp. 5976-5981. DOI: 10.1021/bi982258w. 
[52] M. Waldman, MD,, 9th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases (2009) Abstract 90, Presented March 12-13. 
[53] R. West, M.A., M. Schnaider Beeri, Ph.D., J. Schmeidler, Ph.D., C. M. Hannigan, B.S., G. Angelo, M.S., H.T. Grossman, M.D., C. Rosendorff, M.D., Ph.D., and J.M. Silverman, Ph.D., "Better memory functioning associated with higher total and LDL cholesterol levels in very elderly subjects without the APOE4 allele," Am J Geriatr Psychiatry (2008) September; Vol. 16, No. 9, pp. 781-785. doi: 10.1097/JGP.0b013e3181812790. 
[54] A.W.E. Weverling-Rijnsburger, G.J. Blauw, A.M. Lagaay, D.L. Knook, A.E. Meinders, and R.G.J. Westendorp, "Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old," The Lancet, (1997) Vol. 350, No. 9085, pp. 1119-1123, 
[55] R.F. Wilson, J.F. Barletta and J.G. Tyburski, "Hypocholesterolemia in Sepsis and Critically Ill or Injured Patients" Critical Care (2003), Vol. 7, pp. 413-414. 
[56] S.-C. Zhang and S. Fedoroff, "Neuron-microglia Interactions in Vitro," Acta Neuropathol (1996) Vol. 91, pp. 385-395.